P Glikoproteinin Nörodejeneratif Hastalıklardaki Rolü

Kan beyin bariyeri, beyin parenkimine proteinlerin ve çeşitli yabancı maddelerin girişini engelleyen bir mekanizma olarak işlev görmektedir. Kan beyin bariyerindeki pasif taşıma işlemi ise çoğunlukla geçecek olan maddenin kimyasal yapısına bağlı değişiklik göstermektedir. Bu giriş kısıtlamasının yanı sıra hücresel dışa atım için de çeşitli mekanizmalar devrededir. ATP aracılı aktif transport proteinleri beyinde zararlı olabilecek çeşitli toksik maddelerin dışarı atılmasını sağlamaktadır. P-glikoprotein (P-gp) ve çoklu ilaç direnciyle ilişkili protein (MRP) bu proteinlerden ikisidir.

P-gp, beyinde lokal ve bölgesel homestazı sağlayan ve toksik maddelerden koruyan bir substratı beyin dışına aktif olarak atan bir pompa olarak çalışmaktadır. P-gp fonksiyonundaki bozulmanın nörodejeneratif hastalıkların gelişiminde önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. Alzheimer ve Parkinson gibi hastalıkların beyinde toksik proteinlerin birikimine bağlı olarak geliştiği düşünülmektedir ve bu yüzden bu hastalıklara proteinopatiler denir. P-gp transport bozukluklarının bu proteinlerin birikimine önemli oranda yol açtığı düşünülmektedir.

Nörodejeneratif Hastalıklarla P-gp İlişkisi

P-gp’nin diğer bir önemli işlevi ise beyine çok sayıda eksojen maddenin girişini engellemesidir. Bu maddeler arasında Parkinson hastalığında rolü olan toksinler de yer almaktadır. Bunların yanı sıra kan beyin bariyerindeki p-gp’nin fonksiyonel olması durumunda Alzheimer ve Parkinson tedavisindeki bazı ilaçların biyoyararlanımında işlevsel olduğu da gösterildi.

Beyinde protein birikimiyle ilişkili olabilecek diğer hastalıklar arasında Huntington, Creutzfeldt Jakob ve ALS hastalıkları da sayılmaktadır. Bu hastalıkların oluşumunda da p-gp’nin aktif bir rolü olabileceği düşünülüyor.

Özetle p-gp, birçok nörodejeneratif bozuklukta bir yatkınlık faktörü olabilir, çünkü pompanın işlev bozukluğu, Alzhemer hastalığında ß-amiloid, Parkinson hastalığında ve atipik parkinsonizm sendromlarında çevresel toksin birikimine, Creutzfeldt Jakob hastalığı gibi hastalıklarda ise prionlar gibi potansiyel olarak zararlı moleküllerin azalmış net çıkışına neden olabilir. P-gp fonksiyonundaki değişiklikler nörodejeneratif hastalıklarda rol oynayan nöroinflamatuar süreçlerle ilişkili olabildiği düşünülmektedir. İnsan deneklerinde in vivo VPM PET çalışmalarında azalmış p-gp fonksiyonunun yaşlanmayla ve ilerlemiş nörodejeneratif hastalıkla ilişkili olduğu gösterilmiştir.

P-gp'nin ilaca bağlı up-regülasyonu, nörodejeneratif hastalığın ilerlemesini yavaşlatmak için terapötik bir yaklaşım olabilir, çünkü pompanın artan işlevselliği beyinde toksik bileşiklerin azalmış birikmesine yol açabilir.