PD-L1, Meme Kanseri Kök Hücreleri Üzerinde Notch3 / mTOR Ekseni Aracılığıyla Aşırı Eksprese Edilebilir Mi?

Yapılan araştırmalar meme kanserinin, dünyadaki kadınlarda en sık görülen malign hastalık ve ikinci önde gelen ölüm nedeni olduğunu göstermiştir. Son yıllarda meme kanseri tedavisinde önemli ilerlemeler kaydedilmiş olup bununla birlikte, mortalite esas olarak östrojen, progesteron ve Her2/neu reseptörlerinin ekspresyonu olmayan alt tipte yüksektir ve bu nedenle buna üçlü negatif meme kanseri (TNBC) denilmektedir. İmmünoterapi, TNBC tedavisinde en umut verici yöntemlerden biridir ve son zamanlarda, anti-PD-L1 terapisinin kemoterapi ile birlikte ilk başarısı ile yüksek coşku yaratılmaktadır. Bununla birlikte, çoğu immüno-onkoloji terapötik maddesi gibi, hastaların sadece bir kısmı tedaviden yararlanmakta olup, araştırmacılar tedavinin başarısızlığının muhtemelen dirençli tümör hücrelerinin bir alt popülasyonundan kaynaklanmak olduğunu belirtmişlerdir. Araştırmacılar hangi kanser hücresi alt kümesinin PD-L1'i spesifik olarak ifade ettiğini veya aşırı ifade ettiğini ve bu hücreleri hedeflemek için en iyi kombinasyonun ne olduğunun iyi tanımlanmamış olduğunu belirtmişlerdir.

TNBC hücreleri, kendini yenilebilme yeteneğine sahip bir kök alt kümesiyle, bu da Kanser Kök Hücreleri (CSC) olarak adlandırılan kök hücrelerin bir özelliği ile zenginleştirilmiş olup CSC'ler tedaviye dirençlidir ve yeniden büyüyebilir ve metastaz yapabilir. CSC'ler, epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) adı verilen bir işlemle üretilebilir, burada epitelyal hücreler hücre-hücre bağlantılarını kaybeder ve mezenkimal hücrelerin özelliklerini kazanırlar. CSC'lerin sadece kemoterapiye değil aynı zamanda immünoterapiye de dirençli olduğuna dair kanıtlar bulunmaktadır ve bu EMT’nin meme kanseri hücrelerinin bağışıklık kaçışını desteklediğine dair kanıtlarla tutarlıdır. Yapılan daha önceki çalışmalar PD-L1 ekspresyonunun, PD-L1 ve CSC'ler arasında bir bağlantıyı öneren EMT indüksiyonu üzerine spesifik olarak yukarı regüle edildiğini göstermiştir. Sonraki bir çalışmada, embriyonik kendi kendini yenileme faktörleri olarak OCT4 ve Nanog'un yukarı regülasyonu yoluyla PD-L1 ekspresyonu ve CSC'lerin bakımı arasındaki ilişki gösterilmiştir. Bununla birlikte araştırmacılar, PD-L1'in spesifik olarak CSC'lerde nasıl korunduğu henüz tam olarak tanımlanmadığını belirtmişlerdir.

Meme kanserini tedavisinde daha iyi kombinasyon terapileri tasarımı

Yapılan bu çalışmada araştırmacılar, CSC'lerin PD-L1'i hücre yüzeylerinde farklılaşmış muadillerine göre yukarı regüle ettiklerini bulduklarını ve CSC’lerde PD-L1 yukarı regülasyonu kısmen mTOR sinyalleme yolunda Notch3'ün yüksek aktivitesinden kaynaklandığını ifade etmişlerdir. PD-L1 ve notch3 moleküllerini hedef alan kombinasyonlar umut verici bir terapötik yaklaşım olabilir ve T hücresi inhibitör molekülü PD-L1, meme kanseri hücrelerinin bir kısmında eksprese edilir. Çalışmada PD-L1'in meme kanseri hücrelerinin farklı alt popülasyonları üzerindeki dağılımı iyi tanımlanmamıştır. Araştırmacılar çalışmadaki amaçlarını meme kanseri kök benzeri (CSC benzeri) hücreler ve bunların farklılaşmış benzeri muadilleri üzerinde PD-L1 ekspresyon seviyesini araştırmak olduğu şeklinde açıklamışlar ve meme kanseri hücrelerinin farklı alt popülasyonlarında PD-L1 ekspresyonunu ölçmek için multi-parametrik akış sitometrisi kullandıklarını belirtmişlerdir. Çalışmada CSC benzeri hücrelerde PD-L1 yukarı regülasyonunun altında yatan mekanizmayı araştırmak için yol inhibitörleri, kantitatif immünofloresan, hücre sınıflandırması ve western blot kullanılmış olup spesifik olarak PD-L1, daha farklılaşmış benzer kanser hücrelerine kıyasla meme CSC benzeri hücreler üzerinde üç kata kadar aşırı eksprese edilmiştir.

Fonksiyonel in vitro ve in vivo analizler, düşük PD-L1 hücrelerine kıyasla yüksek PD-L1'nin daha yüksek bir sapma olduğunu göstermiş olup incelenen farklı yollar arasında, CSC'lerde PD-L1 ekspresyonu kısmen Notch veya PI3K / AKT yolu aktivasyonuna bağlı olduğu belirtilmiştir. Araştırmacılar Notch inhibitörlerinin CSC'lerde aşırı PD-L1 ekspresyonu üzerindeki etkisinin, mTOR yıkımı üzerine tamamen ortadan kaldırıldığını ve farklı Notch reseptörlerinin spesifik olarak düşürülmesinin, CSC'lerde PD-L1 aşırı ekspresyonu için bir aracı olarak Notch3'ü gösterdiği ve bunların sağlamlıklarını korumak için önemli olduğunu ifade etmişlerdir. Yapılan çalışmanın sonucunda, Notch3'ün yüksek PD-L1 hücreleri üzerinde fazla sentezlendiği ve Notch3'ün spesifik yıkımının, çentik inhibitörlerinin ve ligandlarının PD-L1 ekspresyonu ve mTOR aktivasyonu üzerindeki etkisini ortadan kaldırdığı bulunmuş olup veriler, CSC'ler üzerinde PD-L1'in aşırı ekspresyonuna kısmen Notch3 / mTOR ekseni boyunca çentik yolunun aracılık ettiğini göstermiştir. Araştırmacılar bu bulguların meme kanserini etkili bir şekilde tedavi etmek için daha iyi bir anti-PD-L1 kombinasyon terapileri tasarımına yardımcı olacağını düşündüklerini belirtmişlerdir.