Romatoid Artrit Hastalarında Tosilizumab İmmünojenitesi

Romatoid artrit (RA) tedavisinde günümüzde dokuz farklı biyolojik ajanın kullanımı onaylıdır. Bu biyolojikler; 5 TNF alfa inhibitörü, 1 IL-1 inhibitörü ve 1 IL-6 inhibitörü olmak üzere toplam 7 tane proenflamatuar sitokin inhibitörü ile T ve B hücre hedefli ajanlardır. Tüm anti-TNF biyolojik ajanların anti-ilaç antikor (ADA) oluşumuna neden olduğu bilinmektedir. Bununla beraber biyolojik ajanların immünojenite profilleri molekül yapılarına göre oldukça farklılık göstermektedir. ADA yanıtı bütün IgG yanıtları gibi T hücre ilişkili süreçlerdir ve bu yüzden biyolojik ajanlara spesifik helper CD4+ T lenfositlerin aktivasyonuna bağlıdır. CD4+ T lenfositler timusta eğitilir ve otoimmün T hücrelerin kendi peptidleri tarafından silinmesi toleranstaki ana mekanizmadır. Timik ya da merkezi tolerans muhtemelen terapötik monoklonal antikorların humanizasyonu ile sağlanan immünojenite azalmasının kökeninde rol almaktadır. Bununla birlikte kimerik, hümanize ve insan antikorlarında karşı çok sayıda ADA gelişme vakası görüldüğü bilinmektedir. Bu yüzden immünojenite yokluğunu sadece hümanizasyon ile açıklamak yeterli değildir.

Bazı çalışmalar naif CD4+ T lenfosit gruplarının timik öğrenmeden kaynaklandığını ileri sürmektedir ve enjeksiyon şekillerinin immünojenite derecesi ve biyolojik ilaçlara karşı olan potensiyel T hücre cevabının büyüklüğüne karar verdiğini eklemektedir.

Tosilizumab humanize anti-IL-6 reseptörü monoklonal antikorudur ve en az bir DMARD’la başarısız olunmuş RA hastalarında kullanımı onaylıdır. Tosilizumab IL-6 aracılı sinyal iletimini IL-6’nın hem membrana bağlı hem de çözülebilir IL-6R’ye bağlanmasını inhibe ederek bloklar. Tosilizumabın immünojenitesini inceleyen çok az sayıda çalışma mevcuttur.

Fransa’dan bir grup bilim insanı yaptıkları çalışmada RA hastalarında tosilizumab immünojenitesini ve serum tosilizumab düzeylerini ve sağlıklı kontrollerde daha önceden var olan tosilizumab spesifik CD4+ T hücre gruplarını değerlendirdiler. Araştırmacılar farklı zamanlarda ELISA ile RA hastalarında serum tosilizumab düzeyleri ve ADA düzeylerini ölçtüler. Sağlıklı kontrollerde ise naif anti-tosilizumab CD4+ prekürsörlerin frekanslarını incelediler.

Araştırmacılar 21’i tosilizumab tedavisinin başlangıcından sonraki ilk 6 ay içindeki ve 19’u ortalama 21+13 aylık tedavi süresinin ardından takip sürecindeki toplam 40 RA hastasından 91 örneği analiz ettiler. 91 örneğin hiçbirinde tosilizumaba karşı kalıcı ADA varlığı gözlemlemediler. Sadece 3 RA hastasında geçici ve düşük titreli anti-tosilizumab ADA gördüler. Serum tosilizumab düzeyleri ne hastaların cinsiyet, vücut kitle indeksi gibi özellikleri ile ne de hastalık aktivitesi ile ilişkiliydi ve metotreksat ile birlikte tedavi alan ve almayan hastalarda aynıydı. 9 sağlıklı donörden 3’ünde düşük düzeylerde daha önceden var olan tosilizumab CD4+ T hücreler görüldü.