Üçlü Negatif Meme Kanseri için Potansiyel Terapötik Hedefler

Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanser türüdür ve yapılan araştırmalar meme kanseri hastalarının sayısının dünya çapında artmak olduğunu göstermektedir. Üçlü negatif meme kanseri (TNBC), lümen veya epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 alt tipleri ile karşılaştırıldığında agresif bir meme kanseri alt tipidir, bu nedenle TNBC için etkili terapötik seçenekler henüz geliştirilmemiştir. Meme kanseri, ER ve progesteron reseptörü ve HER2 dahil olmak üzere hormon reseptörleri gibi ekspresyon markerleri ile alt tipler olarak kategorize edilmektedir. Bu ekspresyon markörleri, her bir kanser türünün gelişimi ve ilerlemesi için gerekli olup klinik tedaviler için kullanılmaktadır. Örneğin, en baskın meme kanseri tipi olan ER-pozitif meme kanseri, temel bir terapötik seçenek olarak tamoksifen gibi antiöstrojen reaktifleri ile tedavi edilir ve bu, HER2 negatif ya da HER2 pozitif meme kanseri hastaları için iki taraflı bir tedavi yöntemidir.

Bununla birlikte araştırmacılar, TNBC’leri belirtilen bu belirteçleri eksprese etmeyen bir canavar kanseri alt tipinin, tüm meme kanseri vakalarının %10-24'ünü oluşturduğunu ve ne yazık ki, spesifik moleküler hedefe yönelik tedavi az geliştiği için TNBC'nin tedavisi için tek temel seçeneğin standart kemoterapi olduğunu ifade etmişlerdir. Ayrıca TNBC, diğer meme kanseri tiplerine kıyasla daha agresif ve metastatiktir; bu nedenle, TNBC'nin geliştirilmesi ve ilerlemesinde rol oynayan yeni faktörlerin karakterizasyonu büyük ölçüde öngörülmektedir. Bazı onkojenik uzun kodlayıcı olmayan RNA'lar (lncRNA) çeşitli biyolojik fenomenler, bağışıklık reaksiyonları, nöron hastalıkları ve kanser gelişimi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.

Parazit Oluşturan Küçük RNA Bazlı Fonksiyon Kaybı Analizleri

Uzun kodlama yapmayan RNA, tanım gereği, 200 nükleotitten daha uzundur ve herhangi bir yapılandırılmış proteini kodlayamaz. Uzun kodlayıcı olmayan RNA'lar, protein, DNA ve RNA molekülleri içeren hedef ortaklarına bağlanarak sinyal yollarını modüle etmektedir. Çeşitli lncRNA'ların, ayrıntılı mekanizmalar yoluyla TNBC hücre proliferasyonuna ve metastazına karıştığı bildirilmiş olup yapılan önceki çalışmalarda, timopoietin antisens transkript 1'i (TMPO-AS1) MKi-67 ve PCNA dahil olmak üzere hücre proliferasyon markerleri ile kuvvetle ilişkili bir lncRNA olarak nitelendirilmiştir. Ayrıca yapılan önceki çalışmalarda TMPO-AS1 başlangıçta E2F sinyallemesinin bir aşağı akış lncRNA'sı olarak tanımlanmış olupTMPO-AS1'in, ESR1 RNA'sını stabilize ederek ER-pozitif meme kanseri hücre proliferasyonunu ve antiöstrojen tedavisi direncini arttırdığı gösterilmiştir. Ancak TMPO-AS1'in TNBC'deki rolü ele alınmamıştır.

Yapılan bu çalışmada araştırmacılar TMPO-AS1'in, Kanser Genom Atlası'ndaki transkriptomik verilere, TNBC hücre hatlarına ve hastadan türetilmiş hücrelere dayanarak bazal benzeri meme kanseri alt tipinde bol miktarda eksprese edildiğini gösterdiklerini belirtmişlerdir. Parazit oluşturan küçük RNA bazlı fonksiyon kaybı analizleri, TMPO-AS1 yıkımının TNBC hücrelerinin çoğalmasını ve yer değiştirmesini önemli ölçüde bastırdığını göstermiştir. Ayrıca ifade mikrodizi analizi, TMPO-AS1'in proliferatif E2F sinyal yollarına ek olarak büyüme faktörü-β sinyallemesiyle ilgili gen imzalarını değiştirdiğini göstermiş olup TMPO-AS1 hedefli siRNA tedavisi, kanser hedefli polion kompleksi misel veya nanobol teknolojisi kullanılarak tasarlanmış ilaç verme sistemleri yoluyla primer ve metastatik TNBC ksenogreft tümörlerinin in vivo büyümesini önemli ölçüde bozmuştur. Çalışmanın bulguları TMPO-AS1'in TNBC patofizyolojisinde önemli bir rol oynadığını ve TNBC için potansiyel bir terapötik hedef olabileceğini düşündürmektedir.