Üçlü Negatif Meme Kanserli Genç ve Yaşlı Hastaların Entegre Moleküler Profili

Üçlü negatif meme kanserleri (TNBC'ler), östrojen reseptörleri (ER'ler) ve progesteron reseptörleri (PR'ler) ekspresyonundan yoksun olan ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2'yi (HER2) aşırı eksprese etmeyen bir grup meme kanseri türüdür ve genel olarak, TNBC'ler daha agresiftir, daha fazla proliferasyon aktivitesine, daha uzak metastaza sahiptir ve endokrin veya anti-HER2 tedavisine daha düşük yanıt vermektedir, bu durum da olumsuz bir prognoza yol açmaktadır. Bununla birlikte araştırmacılar, bir dışlama teşhisi olarak, TNBC'lerin oldukça heterojen olduğunu belirtmişlerdir. Son on yılda yapılan çalışmalar, bu karmaşık hastalığı anlamamızı ve yönetmemizi geliştiren klinikopatolojik veya moleküler yaklaşımlarla TNBC'leri alt sınıfa ayırmaya çalışmıştır.

Tanı anında hasta yaşının, meme kanseri olan hastalarda prognoz tahmini ve terapötik strateji optimizasyonu açısından değerli olduğu ve genç yaşın olumsuz prognostik rolü ve yaş grupları arasında belirtilen terapötiklere verilen farklı yanıt oranları, altta yatan biyolojik özelliklerin değişkenlik gösterdiğini göstermiştir. Araştırmacılar bu fikirin, moleküler profilleme çalışmaları ile zaten kanıtlanmış ve genişletilmiş olduğunu ifade etmişlerdir. Son çalışmalar, yaşın klinik öneminin meme kanseri alt tipleri arasında farklılık gösterebileceğini ve TNBC'li hastalar arasındaki yaşın klinik öneminin tartışmalı olduğunu göstermiştir. Yapılan bazı çalışmaların genç hastalarda meydana gelen TNBC'nin daha yüksek proliferasyon skorlarına sahip olduğunu göstermesi ilginçtir, oysa yaşlı hastalarda teşhis edilen TNBC, Ki-67, Bcl-2 ve sitokeratinler gibi çeşitli biyobelirteçlerin ekspresyonunu göstermektedir. Araştırmacılar bu bulguların, genç ve yaşlı hastalarda meydana gelen TNBC'lerin benzersiz hastalık varlıkları olabileceği hipotezini ortaya çıkardığını, bununla birlikte, bu varlıkların altında yatan biyolojik temeller hakkındaki bilgilerinin oldukça bölünmüş durumda olduğunu ifade etmişlerdir.

DNA Onarımı, Hücre Döngüsü ve RNA Metabolizması Gen Setleri

Yapılan bu çalışma FUSCC TNBC projesine katılan tüm hastaları kapsamış olup bu hastaları tanı sırasındaki yaşlarına göre genç, yaşlı ve orta yaşlı olarak 3 gruba ayrılmıştır. Kesme noktaları diğer tarihsel çalışmalara dayanarak belirlenmiş olup ayrıntılı yöntemler daha önce yayınlanmıştır. Bu çalışmada sırasıyla 50 hasta, 354 hasta ve 69 hasta TNBC'li genç, orta ve yaşlı hastalar olarak gruplandırılmış olup TNBC'li genç hastalarda daha kısa süreli sağkalım, DNA onarımı, hücre döngüsü ve RNA metabolizması gen setleri, sık patojenik germline varyantları ve baskın homolog rekombinasyon eksikliği ile ilişkili mutasyon imzaları bulunduğu bildirilmiştir. Araştırmacılar TNBC'li genç hastalarda da birkaç kopya sayısı değişikliğinin zenginleştiğinin bulunduğunu ve yaşlı hastalarda TNBC vakalarının yaklaşık yarısının lüminal androjen reseptörü alt tipinde olduğu belirtilmiştir.

Yaşlı hastalarda TNBC'nin şiddetli fibroz ile ilişkili olduğu düşük bir Ki-67 indeksi ve PIK3CA, KMT2D, ERBB2, ERBB3 ve bunların karşılık gelen yollarındaki somatik mutasyonlar belirlenmiştir. Araştırmacılar TNBC'li yaşlı hastaların da hedeflenebilir mutasyonlara sahip olma olasılığının daha yüksek olduğunu bildirmişlerdir. Mevcut çalışmanın bulguları, TNBC'li genç hastaların, düşük kısa süreli sağkalımlarını açıklamaya yardımcı olabilecek gelişmiş bir hücre döngüsüne sahip olduğunu gösterirken, homolog rekombinasyon eksikliği ve TNBC'li genç hastalar arasında gözlenen zenginleştirilmiş patojenik germline varyantları, genetik danışma ve testin yanı sıra DNA hasar ajanlarının ve poli polimeraz inhibitörlerinin potansiyel kullanımını önerdiğini göstermiştir. Araştırmacılar kemoterapiye daha az yanıt düşündüren TNBC'li yaşlı hastaların moleküler özelliklerinin, eyleme geçirilebilir somatik mutasyonların rutin tespiti için bir gerekçe sağlamış olduğunu belirtmişlerdir.