Yaşam Boyu Strese Yatkınlığa Katkıda Bulunan Epigenetik Mekanizma

Mount Sinai'deki Icahn Tıp Okulu araştırmacıları, beynin ödül devresindeki büyük bir hücre tipinde meydana gelen epigenetik bir modifikasyonun, yaşamın erken dönemlerindeki stresin yetişkinlikteki ek strese duyarlılığı nasıl artırdığını kontrol ettiğini öğrendiklerini belirtmişlerdir. Nature Neuroscience'da yapılan bir çalışmada ekip, şu anda bir anti-kanser ilacı olarak geliştirilmekte olan bu modifikasyondan sorumlu enzimin küçük moleküllü bir inhibitörünün, hayvan modellerinde yaşam boyu strese karşı artan savunmasızlığı tersine çevirebildiğini de bildirmiştir. Nash Ailesi Nörobilim Bölümü ve Friedman Beyin Enstitüsü, Mount Sinai'deki Icahn Tıp Fakültesi öğrencisi olan baş yazar Hope Kronman, yaşam boyu strese maruz kalmanın, sonraki strese ömür boyu yatkınlığı kontrol ettiğinin uzun zamandır bilindiğini belirtmiş ve burada, bu stresin kalıcı etkilerine aracılık eden önemli bir moleküler mekanizmayı keşfettiklerini ifade etmiştir. Ayrıca Kronman, bunu yaparken, stresle ilişkili depresif bozuklukları kontrol etmenin bu farmakolojik hedefin potansiyel klinik araştırmalarına kapıyı açabilecek, erken yaşam stresinin neden olduğu duyarlılığı tedavi etmek için eyleme geçirilebilir bir biyolojik hedef oluşturduklarını da sözlerine eklemiştir. Yaşam boyu süren stres, insanlarda depresyon için bilinen en güçlü risk faktörüdür. Önceki araştırmalar, erken yaşam stresinin, zamanlamasına, yoğunluğuna ve belirli özelliklerine bağlı olarak yetişkin depresyon riskini üç kat artırdığını göstermiştir. Erken yaşam stresinin, yaşamın ilerleyen dönemlerinde strese davranışsal yatkınlık olasılığını artırdığı ve beynin ödül sisteminin önemli bir bileşeni olan ödül merkezi üzerinde özellikle güçlü etkilere sahip olduğu bilinmektedir. Mount Sinai çalışması, hücrelerdeki epigenetik modifikasyonlara odaklanmış olmakla birlikte bunların genlerin aktivitesindeki, kalıtsal DNA kodumuz tarafından tetiklenmeyen, genetik materyalimizin ne zaman, nerede ve ne derece aktive edildiğini düzenleyen moleküller tarafından tetiklenen kimyasal değişiklikler olduğu bildirilmiştir. Araştırmacılar, akümbens çekirdeğinde, erken yaşam stresinin kalıcı etkilerine aracılık eden önceden bilinmeyen bir epigenetik mekanizma olan H3K79me2 (Histon H3'ün Lizin 79'unun demetilasyonu) olarak bilinen bir mekanizma belirlemişlerdir. Erken yaşam stresi, bu mekanizmayı, ödül çekirdeğinin D2 tipi orta dikenli nöronlarında seçici olarak indükler ve böylece hücreleri, yetişkinlikte ikinci bir stres dönemine karşı savunmasızlığı artırmak için yeniden programlamaktadır. Bu mekanizmanın keşfi, hangi epigenetik modifikasyonun, akümbens çekirdeğindeki erken yaşam stresinin etkilerine en büyük olasılıkla aracılık ettiğini araştırmaya yönelik tarafsız yaklaşımları içermektedir.

Hastalık patofizyolojisinin önemli mekanizmaları

Araştırmacılar, H3K79me2'nin bu beyin bölgesindeki erken yaşam stresi tarafından en yüksek düzeyde düzenlenen epigenetik modifikasyon olduğunu ortaya çıkarmak için proteomik adı verilen bir teknik kullandıklarını ve buna paralel olarak, en yüksek düzeyde düzenlenmiş epigenetik enzimin H3K79me2'yi katalize eden DOT1L olduğunu göstermek için RNA sıralaması kullandıklarını bildirmişlerdir. Hastalık patofizyolojisinin önemli mekanizmalarını tanımlamak için tarafsız veya açık uçlu bir yaklaşım kullanmanın önemi, Friedman Beyin Enstitüsü Direktörü ve Mount Sinai'deki Icahn Tıp Fakültesi'nde Nash Ailesi Nörobilim Profesörü olan çalışmanın kıdemli yazarı Eric J.Nestler, tarafından vurgulanmıştır. Nestler, bu yaklaşım sayesinde, bu tek tip histon modifikasyonunun, yaşamın erken dönemlerinde strese yatkınlığı artırma ve bir ömür boyu potansiyel olarak depresyon yeteneğine aracılık etmede yüzlerce kişiden oluşan bu tek tip histon modifikasyonunun oynadığı temel rolü ortaya çıkarabildiklerini belirtmiştir. Bu çalışma, araştırmacılar için şu anda akut miyeloid löseminin tedavisi için gelişmiş klinik çalışmalarda bulunan seçici, küçük moleküllü bir DOT1L inhibitörü olan pinometostatın etkisini test etme aşamasını belirlemiştir. İlacın nöropsikiyatrik hastalık modelleri üzerindeki etkisinin ilk araştırmasında, Mount Sinai ekibi, inhibitörün günde iki kez enjeksiyonlarının, erken yaşam stresinin yetişkin hayvanlar üzerindeki duyarlılığı artırıcı etkilerini, saptanabilir yan etkiler üretmeden tersine çevirdiğini bulduklarını bildirmişlerdir.