ÜYE OL ÜYE GİRİŞ
ÜYE OLUN / GİRİŞ YAPIN
RxMediaPharma

Nöromiyelitis Optika

Nöromiyelitis Optika’nın (NMO) tarihçesi

NMO, merkezi sinir sisteminin, inflamatuar ve demiyelinizan bir hastalığıdır. İlk olarak 1880 yılında Erb tarafından bir hasta üzerinde NMO’nun detaylı tarifi yapılmış olup, “Myelitis transversa dorsalis with neuritis descendens opticorum” adı verilmiştir ancak Erb, spinal kord ve optik sinirlerdeki anormalliğin rastlantısal olduğu kanısına varmıştır. Devic ve öğrencisi Gault, 1894 yılında literatürdeki miyelite eşlik eden papillit ve retrobulber nörit vakalarını birleştirerek “Akut optik nöromiyelit” tanımını kullanmıştır. 1927 yılında ise Beck, ilk kez relapslarla seyreden NMO vakasını tarif ederek, NMO’nun multipl sklerozdan (MS) farklı bir hastalık olduğunu savunmuştur. Son yirmi yıl içinde yayınlanan vakalar ve retrospektif çalışmaların sayısı giderek artmış,  modern NMO tanımı ortaya konmuş ve 1999 yılında ilk tanı kriterleri belirlenmiştir. Bu tarihten sonraki süreçte de en büyük gelişme şüphesiz ki NMO hastalarında izlenen ve aquaporin-4 (Aqp-4) proteinine karşı gelişen IgG yapısındaki NMO-IgG’nin (Aqp-4 antikoru) keşfi ve 2006 yılında tanı kriterlerine girmesi olmuştur.

NMO’nun epidemiyolojisi ve demografisi

NMO’nun insidans ve prevalansını anlamak, tarih boyunca değişen tanı kriterleri ve optikospinal MS formu ile olan tanı karışıklıkları sebebiyle zordur. Spinal MR’ın 1990’lara kadar aktif olarak kullanılamaması ve Aqp-4 antikorunun 2006 öncesi dönemde bilinmemesi büyük oranda bu tanı karmaşasından sorumludur. Son on yılda, özellikle 2006 sonrasında nüfus bazlı, tamamen beyaz ırkta yapılan bir Danimarka çalışmasında hastalığın insidansı 0,4/100.000, prevalansı ise 4,4/100.000 olarak bulunmuştur.

NMO hastalarında kadın/erkek oranı, çeşitli çalışmalarda farklı sonuçlarda gözlenmekte olup hepsinin ortak özelliği hastalığın kadınlarda daha fazla izlenmesidir.Yapılan çalışmalarda hastalığın başlangıç yaşının ortancası 39 olarak saptanmıştır. Bu rakam ortalama başlangıç yaşı 20’lerin sonu olan MS’e göre çok yüksektir. Ayrıca ileri yaş ve kadın cinsiyet Aqp-4 antikoru pozitiflik oranını arttıran bir özellik olarak göze çarpmaktadır.

NMO patofizyolojisi

NMO lezyonları genellikle spinal kord ve optik sinirdedir. Hastalıkta aktif  lezyonlarda, hem gri hem de ak maddede makrofaj infiltrasyonu, mikroglia aktivasyonu, demiyelinizasyon, akson kaybı ve belirgin nekroz izlenir. Kronik lezyonlarda da gliozis, kistik dejenerasyon, atrofi ve kavitasyon gözlenmektedir. Şu ana dek saptanabilen patolojik olarak spesifik denilebilecek özellik mikro damarlardaki belirgin hipertrofi, hiperplazi ve hiyalinizasyondur. Bununla birlikte immünhistokimyasal incelemelerde perivasküler alanda karakteristik olarak söylenebilecek “rozet” görüntüsü izlenir. Bu bulgulardan yola çıkarak NMOSH’nın “vaskülosentrik” olduğu speküle edilmiştir. Ayrıca bazı otopsi serilerinde lezyonlardaki eozinofil infiltrasyonu da dikkat çekmektedir. Ayrıca Aquaporin-4’e karşı azalmış immünreaktivite ve bir astrosit işaretleyicisi olan glial fibriller asidik protein ile boyandığında dismorfik astoritlerin varlığı dikkati çekmiştir. NMO’lu hastalarda organ spesifik veya nonspesifik immünglobülinlere %50 oranında rastlanılabilir. Fakat halen hastalığa spesifik olan tek antikor Aqp-4 antikorudur.

 Aquaporin proteini

Aquaporin-4 proteini bir su kanalı proteini olup, merkezi sinir sisteminde bu görevi üstlenmiş en dominant grubu oluşturmaktadır. Büyük oranda astrosit podositlerinde bulunan bu protein, piamater ve mikro damarlara komşu olacak şekilde konumlanmıştır. Bu şekilde aslında su homeostazında rol oynayarak, potasyum metabolizmasını düzenler. Ayrıca her ne kadar aquaporin-4 kanalları glial hücrelerde yüksek yoğunlukta bulunsa da, astrositlerin son dönemde beynin sıvı düzeninin sağlanmasında ve dolayısıyla sağkalımında önemli role sahip olduğu anlaşılmıştır. Bu düzenin bozulması amyotrofik lateral skleroz hastalarında izlenen hücre ölümünden sorumlu tutulmuştur.

MOG antikoru

Her ne kadar Aqp-4 proteinine yönelik antikorlar hastalığın tanınması konusunda çok önemli bir özgüllüğe sahip olsa da, çeşitli kohortlara göre değişmekle birlikte %10-50 arasındaki NMOSH hastalarında bu antikor negatif saptanmaktadır. Bu durum başka bir antikorun da tabloda yer alabileceği düşüncesini doğurmaktadır ki, son çalışmalarda anti-Aqp-4 negatif olan hastaların bir kısmında miyelin yapısında bulunan miyelin oligodendrosit glikoproteinine (MOG) karşı antikorlar görülmüştür. Henüz tanı kriterleri arasında yerini almamış olsa da anti-MOG pozitifliği saptanan hastalarında anti-Aqp-4 pozitif saptanan hastalara göre, pediatrik yaş grup başlangıçlı olma, daha benign seyirli davranış gösterme, ilk iki atak arasında uzun bir zaman periyodu izlenmesi gibi özellikler gösterdiği saptanmıştır.

NMO’nun klinik özellikleri

Hastalık için karakteristik olan ve hastalığa adını veren sendromlar optik nörit ve akut transvers miyelittir. Bu sendromlardan ağrılı, renkli görme ve kontrast duyarlılığında azalma ile seyreden optik nöritin, MS’li hastalara kıyasla daha çok iki yanlı olduğu bilinmekte olsa da, NMOSH’de tek yanlı optik nörit gözlenen hastalar, bilateral olanlara kıyasla daha fazladır. Akut transvers miyelit ise MS hastalarına göre daha ağır, simetrik, bilateral ve mesane disfonksiyonu ile seyretme eğilimindedir. Ayrıca servikal miyelit, uzunlamasına bir şekilde beyinsapı ve dorsal medullaya uzanarak bulantı, kusma, hıçkırık ve akut nörojenik solunum yetmezliği yapabilme eğilimindedir. MS ile benzer şekilde hastalarda spinal kord demiyelinizasyonuyla ilintili olarak Lhermitte belirtisi, ağrılı da olabilen tonik spazmlar görülebilmektedir. Radiküler ağrı MS için atipik olup NMOSH miyelitinde %33 oranında görülebilmektedir. Ayrıca her iki tipteki atakların arası yıllar veya on yıllar boyunca sürebilmektedir.

Görüntüleme özellikleri incelendiğinde, prospektif bir çalışmada NMOSH hastalarının beyin MR’larında yıllar içinde, nonspesifik ak madde lezyonlarının %60 oranında görüldüğü belirtilmiştir. Aynı çalışmada bu lezyonların %10’unun MS için tanımlanan Barkhof kriterlerini karşıladığı izlenmiştir. Bununla birlikte hastaların birkaçında MS için atipik lokalizasyonda lezyonların varlığı zaman içinde görülmüştür. Hastaların %8’inde diensefalon (talamus ve hipotalamus) ve beyin sapı lezyonları izlenmiştir ve bu durum beyindeki yüksek Aqp-4 proteini olan bölgelere karşılık gelmektedir. Bunun haricinde bazı hastalarda, bazen multifokal de olabilen serebral lezyonlar izlenmiş, ensefalopati tablosunun da görülebildiği bu hastaların biyopsilerinde NMOSH düşündürecek, astrosit ayaklarında küntleşme, Aqp-4’e karşı azalmış immünreaktivite izlenmiştir. 

NMO  TANI KRİTERLERİ

NMO’nun tanı kriterlerinin ilk tanımlanması 1999 yılındadır. Aqp-4 antikorunun keşfedilmesi ve spesifitesinin yüksek olarak bulunması ile 2006 yılında Aqp-4 antikorunun dahil edildiği yeni kriterler yayımlanmıştır.Ancak hastalıkta görüntüleme yöntemlerinde sık olarak izlenen diensefalik lezyonlar ve MS için atipik olan serebral lezyonların görülmesi de tanı kriterlerinde değişikliğe gidilmesi gerekliliğini doğurmuştur. Bu şekilde 2015 yılında uluslararası bir grup tarafından yeni kriterler oluşturulmuştur. Buna göre NMO ve NMOSH ayrımı ortadan kalkmış ve tüm grup NMOSH başlığı altında toplanmıştır30 .

Bu yeni kriterler aşağıdaki şekilde 2 grup olarak özetlenebilir:

Aqp-4 antikoru pozitif saptanan NMOSH hastaları için tanı kriterleri:

  • En az bir tane çekirdek klinik tablonun varlığı
  •  Aqp-4 antikor pozitifliği (hücre bazlı testler önerilmektedir)
  •  Diğer olası tanıların dışlanması

Aqp-4 antikoru negatif saptanan NMOSH hastaları için tanı kriterleri:

1- En az iki çekirdek klinik tablonun saptanabilen bir veya daha fazla atak sonucu gelişmesi ve aşağıdaki kriterlerin hepsini karşılaması:

2- Diğer olası tanıların dışlanması

Çekirdek klinik tablolar şunlardır:

  • En az bir çekirdek klinik tablonun optik nörit, longitudinal uzanım gösteren transvers miyelit (LUTM) veya area postrema sendromu olması
  • Mekanda yayılım göstermesi (İki veya daha fazla çekirdek klinik tutulumun olması)
  • Ek MR özelliklerini karşılaması
  • Optik nörit
  • Transvers miyelit
  • Nedeni anlaşılmayan hıçkırık bulantı ve kusma epizodu ile karakterize area postrema sendromu
  • Akut beyinsapı sendromu
  • NMOSH ile uyumlu diensefalik lezyonlar ile birlikte semptomatik veya akut diensefalik sendromlar
  • NMOSH ile uyumlu serebral lezyonlar ile birlikte semptomatik serebral sendromlar

Aqp-4 antikoru negatif olan hastalar için ek MR kriterleri ise şunlardır:

  • Optik nörit için: Beyin MR’ının normal olması veya nonspesifik ak madde lezyonlarının görülmesi veya optik sinirin 1/2 ‘sinden uzun T2 lezyonu veya gadolinyum tutan lezyon
  • Akut miyelit için: Spinal lezyonun ≥3 vertebral segment uzunluğunda olması veya spinal kordda ≥3 vertebral segment boyunca atrofi izlenmesi
  • Area postrema sendromu için: Dorsal medulla/area postrema lezyonunun görülmesi
  • Akut beyin sapı sendromu için: Periependimal beyin sapı lezyonunun görülmesi

Radyolojik olarak kırmızı bayraklı durumlar ise lateral ventriküle dik uzanım gösteren, inferior temporal loblarda lateral ventrikül çevresinde olan, U liflerini ve korteksi etkileyen T2 lezyonlar, üç aydan uzun süre gadolinyum tutan lezyonlar, spinal kordda üç vertebra segmentinden daha kısa olan lezyonlar, kordun santraline kıyasla daha periferinde yer alan lezyonlar ve uzun süreli MS hastalarında gözlenebilen kordun diffüz T2 hiperintens lezyonları hastalık için atipik olarak tanımlanmıştır.

NMO TEDAVİSİ

NMOSH’nin popülaritesi, mekanizmasının anlaşılması ile ilgili gelişmeler ışığında hızla artmakta olsa da hastalığın nadir görülmesi nedeniyle geniş tedavi çalışmaları az sayıdadır bu nedenle atak tedavisi ve koruyucu tedavinin planlanması klinisyenlerin klinik tecrübelerine dayanmaktadır. Buna göre intravenöz kortikosteroid tedavisi atak tedavisinde ilk basamakta yer almaktadır ve genel olarak 5 gün üst üste 1000 mg dozunda kullanılmaktadır. Genellikle bunu takiben oral kortikosteroid verilmesi önerilmektedir. Ciddi ataklarda kortikosteroidler atağı durdurmada yetersiz kalabilmekte, özellikle beyinsapına uzanan miyelit atakları olan ve steroide yanıtsız vakalarda plazma değişiminin uygulanmasının uygun olacağı düşünülmektedir.

Tekrarlayan tipte NMOSH hastalarına koruyucu tedavi başlanmalıdır. Daha önceden de belirtildiği üzere uzun miyeliti olup Aqp-4 antikoru pozitif saptanan hastalarda tekrarlama riski yüksek olduğu için bu hastalara tedavinin hemen başlatılması önerilmektedir. Kontrollü olmayan çalışmalarda şu anda MS tedavisinde kullanılan glatiramer asetat ve interferon betanın yararının olmadığı gözlenmiştir. Benzer şekilde MS tedavisi için onay almış olan ilaçlardan natalizumab ve fingolimod da NMOSH’nın seyrini kötüleştirmektedir. Bu zamana kadar en sık kullanılan ve faydası gösterilmiş olan tedaviler azatioprin (2-3 mg/kg/gün dozunda) ve buna ek olarak oral kortikosteroidlerdir (1 mg/kg/gün dozunda). CD20’yi hedef alan şimerik bir monoklonal antikor olan rituksimabın da başarı ile kullanılabileceğini gösteren yayınlar mevcuttur.

Referanslar

  1. Wingerchuk DM, Hogancamp WF, O'Brien PC, Weinshenker BG. The clinical course of neuromyelitis optica (Devic's syndrome). Neurology 1999;53:1107-1114.
  2. Haas J, Bekeredjian-Ding I, Milkova M, Balint B, Schwarz A, Korporal M, Jarius S, Fritz B, Lorenz HM, Wildemann B. B cells undergo unique compartmentalized redistribution in multiple sclerosis. Journal of autoimmunity 2011;37:289-299.
  3. Gault F. De la neuromyelite optique aigue. 1894. Lyon.
  4. Wingerchuk DM, Weinshenker BG. Neuromyelitis optica (Devic's syndrome). Handbook of clinical neurology 2014;122:581-599.
  5. Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, Lucchinetti CF, Weinshenker BG. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 2006;66:1485-1489.
  6. Asgari N, Lillevang ST, Skejoe HP, Falah M, Stenager E, Kyvik KO. A population- based study of neuromyelitis optica in Caucasians. Neurology 2011;76:1589-1595.
  7. Quek AM, McKeon A, Lennon VA, Mandrekar JN, Iorio R, Jiao Y, Costanzi C, Weinshenker BG, Wingerchuk DM, Lucchinetti CF, Shuster EA, Pittock SJ. Effects of age and sex on aquaporin-4 autoimmunity. Archives of neurology 2012;69:1039-1043.
  8. Mandler RN, Davis LE, Jeffery DR, Kornfeld M. Devic's neuromyelitis optica: a clinicopathological study of 8 patients. Annals of neurology 1993;34:162-168.
  9. Mirsattari SM, Johnston JB, McKenna R, Del Bigio MR, Orr P, Ross RT, Power C. Aboriginals with multiple sclerosis: HLA types and predominance of neuromyelitis optica. Neurology 2001;56:317-323.
  10. Waters PJ, McKeon A, Leite MI, Rajasekharan S, Lennon VA, Villalobos A, Palace J, Mandrekar JN, Vincent A, Bar-Or A, Pittock SJ. Serologic diagnosis of NMO: a multicenter comparison of aquaporin-4-IgG assays. Neurology 2012;78:665-671; discussion 669.
  11. Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ, Verkman AS, Hinson SR. IgG marker of optic- spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel. The Journal of experimental medicine 2005;202:473-477.
  12. Iliff JJ, Wang M, Liao Y, Plogg BA, Peng W, Gundersen GA, Benveniste H, Vates GE, Deane R, Goldman SA, Nagelhus EA, Nedergaard M. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid beta. Science translational medicine 2012;4:147ra111.
  13. Jarius S, Wildemann B. Aquaporin-4 antibodies (NMO-IgG) as a serological marker of neuromyelitis optica: a critical review of the literature. Brain pathology 2013;23:661-683.
  14. Mader S, Gredler V, Schanda K, Rostasy K, Dujmovic I, Pfaller K, Lutterotti A, Jarius S, Di Pauli F, Kuenz B, Ehling R, Hegen H, Deisenhammer F, Aboul-Enein F, Storch MK, Koson P, Drulovic J, Kristoferitsch W, Berger T, Reindl M. Complement activating antibodies to myelin oligodendrocyte glycoprotein in neuromyelitis optica and related disorders. Journal of neuroinflammation 2011;8:184.
  15. Brilot F, Dale RC, Selter RC, Grummel V, Kalluri SR, Aslam M, Busch V, Zhou D, Cepok S, Hemmer B. Antibodies to native myelin oligodendrocyte glycoprotein in children with inflammatory demyelinating central nervous system disease. Annals of neurology 2009;66:833-842.
  16. Wingerchuk DM, Weinshenker BG. Neuromyelitis optica: clinical predictors of a relapsing course and survival. Neurology 2003;60:848-853.
  17. Kanamori Y, Nakashima I, Takai Y, Nishiyama S, Kuroda H, Takahashi T, Kanaoka- Suzuki C, Misu T, Fujihara K, Itoyama Y. Pain in neuromyelitis optica and its effect on quality of life: a cross-sectional study. Neurology 2011;77:652-658.
  18. Pittock SJ, Lennon VA, Krecke K, Wingerchuk DM, Lucchinetti CF, Weinshenker BG. Brain abnormalities in neuromyelitis optica. Archives of neurology 2006;63:390-396.
  19. Pittock SJ, Weinshenker BG, Lucchinetti CF, Wingerchuk DM, Corboy JR, Lennon VA. Neuromyelitis optica brain lesions localized at sites of high aquaporin 4 expression. Archives of neurology 2006;63:964-968.
  20. Wingerchuk DM, Weinshenker BG. Neuromyelitis optica. Current treatment options in neurology 2008;10:55-66.
  21. Papeix C, Vidal JS, de Seze J, Pierrot-Deseilligny C, Tourbah A, Stankoff B, Lebrun C, Moreau T, Vermersch P, Fontaine B, Lyon-Caen O, Gout O. Immunosuppressive therapy is more effective than interferon in neuromyelitis optica. Multiple sclerosis 2007;13:256-259.
  22. Shimizu J, Hatanaka Y, Hasegawa M, Iwata A, Sugimoto I, Date H, Goto J, Shimizu T, Takatsu M, Sakurai Y, Nakase H, Uesaka Y, Hashida H, Hashimoto K, Komiya T, Tsuji S.IFNbeta-1b may severely exacerbate Japanese optic-spinal MS in neuromyelitis optica spectrum. Neurology 2010;75:1423-1427.
  23. Min JH, Kim BJ, Lee KH. Development of extensive brain lesions following fingolimod (FTY720) treatment in a patient with neuromyelitis optica spectrum disorder. Multiple sclerosis 2012;18:113-115.
  24. Kleiter I, Hellwig K, Berthele A, Kumpfel T, Linker RA, Hartung HP, Paul F, Aktas O, Neuromyelitis Optica Study G. Failure of natalizumab to prevent relapses in neuromyelitis optica. Archives of neurology 2012;69:239-245.
  25. Bakker J, Metz L. Devic's neuromyelitis optica treated with intravenous gamma globulin (IVIG). The Canadian journal of neurological sciences Le journal canadien des sciences neurologiques 2004;31:265-267.
  26. Kim SH, Kim W, Park MS, Sohn EH, Li XF, Kim HJ. Efficacy and safety of mitoxantrone in patients with highly relapsing neuromyelitis optica. Archives of neurology 2011;68:473-479.
  27. Cree BA, Lamb S, Morgan K, Chen A, Waubant E, Genain C. An open label study of the effects of rituximab in neuromyelitis optica. Neurology 2005;64:1270-1272.
  28. Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, Cabre P, Carroll W, Chitnis T, de Seze J, Fujihara K, Greenberg B, Jacob A, Jarius S, Lana-Peixoto M, Levy M, Simon JH, Tenembaum S, Traboulsee AL, Waters P, Wellik KE, Weinshenker BG, International Panel for NMOD. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology 2015;85:177-189
  29. Cabrera-Gomez JA, Kurtzke JF, Gonzalez-Quevedo A, Lara-Rodriguez R. An epidemiological study of neuromyelitis optica in Cuba. Journal of neurology 2009;256:35-44.