ÜYE OL ÜYE GİRİŞ
ÜYE OLUN / GİRİŞ YAPIN
RxMediaPharma

Spinal Muskuler Atrofi

Spinal Muskuler Atrofi (SMA) spinal kord ön boynuz motor nöronları etkileyen progresif genetik bir hastalıktır. Etkilenme derecesine bağlı olarak istemli kas fonksiyonlarında azalma veya kayıp görülür.

Patogenez

Özellikle ön boynuz motor nöronlarda SMN (Survival motor neuron) denilen ve motor nöron iletilerinde görev alan bir protein bulunmaktadır. SMN sentezi SMN-1 ve SMN-2 genleri tarafından kodlansa da fonksiyonel SMN proteininin ana kaynağı SMN-1 genidir. Bunun nedeni SMN-2 geninin exon-7 kısmında bulunan Guanin yerine Timin gelmiş olmasıdır. SMN-1 ile 2 arasındaki tek fark da budur. Buna bağlı olarak pre-mRNA’dan matür mRNA üretilmesi aşamasında exon-7 tanınamamakta ve exon-8 ile birleşmesi (splicing) önemli oranda gerçekleşememektedir. Dolayısıyla SMN-1 geni aracılığıyla sorunsuz şekilde SMN proteini üretilebiliyorken, SMN-2 geni aracılığıyla üretilen proteinlerin önemli bir kısmı kısa, instabil ve kararsız olduklarından hızla plazmadan uzaklaştırılır. SMN-2 aracılığıyla ancak %10 civarında SMN proteini üretilebilmektedir. Dolayısıyla SMN-1 genindeki mutasyon ve delesyonlar, motor nöron fonksiyonlarında kritik öneme sahip SMN proteininde ciddi bir azalmaya neden olur.

Etiyoloji

SMA, otozomal resesif geçiş gösteren, SMN-1 genindeki mutasyon veya delesyona bağlı olarak gelişen genetik bir hastalıktır. %90 üzerindeki olguda delesyon görülür. Her ikisi de taşıyıcı olan ebeveynin çocukları %25 olasılıkla hastalıktan etkilenecek, %50 oranında da taşıyıcı çocuklar dünyaya gelecektir. Bu şekilde SMN protein kaynağı SMN-2 geni olacağından SMN miktarında, ciddiyeti hastadan hastaya değişen bir azalma görülür. Azalmanın düzeyi genellikle SMN-2 geni kopya sayısı ile ilişkilidir. Kopya sayısı arttıkça üretilebilen SMN protein düzeyi artacağından hastalığa ilişkin semptom ve bulgular hafiflemektedir. Tip 0,1,2,3 ve 4 SMA için SMN-2 gen kopya sayıları 1,2,3, 3-4 ve 4 üzeridir.

Epidemiyoloji

SMA 6 bin ile 11 bin canlı doğumda bir görülen görece ender bir hastalıktır. Bu olguların %50-60’ı Tip 1 iken, tip 2,3 ve 4 için insidanslar 30, 10 ve 1’dir. Kopya sayısı 1 ve en ciddi form olan tip-0 insidansı ise %1’in altındadır.

Prevelans ise değişik kaynaklarda farklılık göstermekte ise de 1-2/100 bin civarındadır. Her ne kadar Tip 1 insidansı daha yüksek olsa da yaşam beklentisinin görece daha kısa olması nedeniyle yaşayan olgular içindeki oranı daha düşüktür. Buna göre tip 1-2-3 için yaşayan olgular içindeki oranlar sırasıyla yüzde 14,51 ve 35’tir.

Klinik Bulgular: Klinik SMN düzeyine bağlı olarak farklılıklar gösterir. Hastalık Medulla Spinalis ön boynuz alfa-motor nöronlarda SMN düzeyindeki azalmaya bağlı olarak denervasyon ile başlar. Kas denervasyonu istemli kaslarda atrofilere, bu da genel güçsüzlük, motor fonksiyon ve ambulasyon kaybına neden olabilir. Baş kontrolü bozulabilir. Kas atrofileri sağ kalımı olumsuz etkileyebilecek skolyoz, tekrarlayan pnömoni epizotları, uyuma ve beslenme güçlüğü, solunum yetmezliği, hareket bozuklukları gibi komplikasyonlar görülebilir.

Bacaklar kollardan, proksimal kaslar distal kaslardan daha çok etkilenir. Baş kontrolü bozulabilir. Etkilenme şiddeti arttıkça solunumsal ve beslenme problemleri gibi komplikasyonlar hasta prognozunu olumsuz etkiler. SMA’lı hastalar genellikle normal veya yüksek zeka seviyelerine sahiptirler.   

                Tip 1: Başlangıç yaşı 6 aydan önce olsa da olguların %95’inde 3 aydan önce belirti ve bulgu vardır. Ciddi, ilerleyici kas güçsüzlüğü, gevşek bebek bulguları veya hipotoni görülür. Emme-yutkunma güçlüğü ve solunum sıkıntısı ile karakterize bulbar disfonksiyon gelişir. %30 oranında intrauterin hareketlerde azalma ve %60 oranında doğumda gevşek bebek sendromu bildirilmektedir. Doğumda uzamış siyanoz da bildirilen bulgular arasındadir. Erken bulbar disfonksiyon ve ciddi kas güçsüzlüğü yaşam beklentisini azaltmakta ve hastaların %95’i 18 aylık olmadan başta solunumsal olmak üzere çeşitli komplikasyonlara bağlı olarak kaybedilmektedir.

                Tip 2: Kronik infantil form da denir. İnsidansı ikinci sırada gelse de yaşayan SMA hastaları içinde en sık görülen formdur. Sıklıkla 6-18 ay arası çocuklarda motor gelişim geriliği ortaya çıkmasıyla tespit edilir. Çocuklar zamanı geldiğinde desteksiz oturma veya ayakta durmada güçlükler yaşarlar. İskelet kaslarında tremor görülebilir. Zamanla psödohipertrofiler, muskuloskeletal deformiteler ve solunum güçlüğü eşlik edebilir. Yaşam beklentisi 2 ila 30 yıl arasında değişir. En sık olarak solunumsal komplikasyonlara bağlı kaybedilirler. 

                Tip 3: Kronik Juvenil form veya Kugelberg-Welander sendromu olarak da bilinir. Belirtileri 18 aylıktan sonra görülen orta-hafif SMA formudur. Proksimal kaslarda yavaş progresyon gösteren güçsüzlük ile karakterizedir. Çocukların çoğunun yürüme veya oturma fonksiyonları normal olsa da  merdiven inme-çıkma gibi motor becerilerde zorluk yaşarlar. Bulbar disfonksiyonlar geç ortaya çıkar. Tip 2’de olduğu gibi psödohipertrofi görülebilir. Hastaların çoğu normal bir yaşam süresine sahip olur.

                Tip 4: Erişkin başlangıçlı form da denir. Genellikle 30’lu yaşlarda başlar. Çoğunlukla Tip 3 semptomlarını taklit eder. Benign olup hastalar normal bir yaşam beklentisine sahiptir.

Tedavi

SMA’nın ülkemizde onaylı bir tedavisi yoktur. Buna ilişkin araştırmalar devam etmektedir.

Referanslar

1. D'Amico A, et al. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6:71; 2. Prior TW. Genet Med. 2010; 12:145–152; 3. Crawford TO and Pardo CA. Neurobiol Dis. 1996; 3:97–110.

2. D'Amico A, et al. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6:71

3. Aronson JK, et al. Br J Clin Pharmacol. 2006; 61:243–245

4. Sugarman EA, et al. Eur J Hum Genet. 2012; 20:27–32

5. Markowitz JA, et al. Pediatr Neurol. 2012; 46:1–12

6. Genetics Home Reference. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/spinal-muscular-atrophy.

7. Prior TW. Genet Med. 2010; 12: 145–152

8. Swoboda K et al. J Clin Invest. 2011; 121:2978–2981

9. Lorson CL et al. PNAS 1999; 96:6307–6311

10. Viollet L and Melki J. Handbook of Clin Neuro: Ped Neuro Part III. 2013; 113:8

11. Dubowitz V. Eur J Ped Neuro. 1999; 3:49–51

12. Butchbach M. Front Mol Biosci. 2016; 3:7

13. Crawford TO et al. PLOS. 2012; 7:4

14. Munsat T. Neuromuscul Disord. 1991; 1:81

15. Munsat T and Davies K. Neuromuscul Disord. 1992; 2:423–428

16. Bladen CL, et al. J Neurol. 2014; 261:152–163

17. Bharucha-Goebel D, Kaufmann P. Treatment Advances in Spinal Muscular Atrophy. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17:91

18. Crawford T, et al. Neurobiol Dis. 1996; 3:97–110

19. Hamilton G et al. Trends Mol Med. 2013; 19:40–50

20. Martínez-Hernández R et al. J Pathol 2013; 229:49–61

21. Bricceno KV et al. Hum Mol Genet. 2014; 23:4745–4757

22. Wijngaarde CA et al. Orph J Rare Dis. 2017; 12:67

23. Hua Y et al. Nature 2011; 478:123–126

24. Heier CR et al. Hum Mol Genet 2010; 19:3906–3918

25. Schreml J et al. Eur J Hum Genet. 2013; 21:643–652

26. Vitte JM et al. Am J Pathol. 2004; 165:1731–1741

27. Szunyogova E et al. Sci Rep. 2016; 6:34635

28. Gombash SE et al. Hum Mol Genet. 2015; 24:3847–3860